未批先火的「减肥针」口服版来了，最新 III 期临床数据公布
来源：丁香园 2023-03-28 18:03:40
「来诊室求治肥胖的人，很多都会直接问可不可以开这个药，根本不用推荐，我们只有往回劝的份儿。」「不仅是患者，还有医生同时也会来问能不能帮开『减肥针』，也算是工作中的常态了。」
内分泌科医生口中的「减肥针」指的是一种注射用降糖药物——司美格鲁肽（Semaglutide）。不过，它备受关注的原因，则更多来自于减重方面的功效。
(相关资料图)
最近，口服版司美格鲁肽又有新进展。2023年3月24日，诺和诺德公布了口服版司美格鲁肽III期临床数据[1]，结果显示，每日一次口服14mg、25mg和50mg司美格鲁肽的患者，52周（1年）后体重分别减轻了4.4kg、6.7kg和8.0kg。
图源：诺和诺德官网截图
诺和诺德表示，这项为期68周的IIIb期疗效与安全性试验，重点在对比更大剂量（25mg、50mg）司美格鲁肽与此前已获批的14mg剂量在治疗2型糖尿病中的效果。
目前，该临床试验达到了主要终点，在治疗第52周时，25mg和50mg的口服司美格鲁肽对糖化血红蛋白（HbA1c）的降低效果和减重效果均要显著优于14mg剂量，并展现出良好的安全性和耐受性。
降糖药→减肥针
司美格鲁肽属GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类降糖药。GLP-1是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖，同时还有延缓胃排空的作用。
而正因为「延缓胃排空」这个附带作用，司美格鲁肽除了能完成降糖本职之外，兼有抑制食欲的作用，使减肥成为其第二适应证，也因此大爆为新晋的现象级药物。
降糖药可用于减重由来已久。与二甲双胍降低体重是一个「随机赠品」不同，GLP-1RA类降糖药减重作用已有明确的研究基础。2014年12月，FDA批准了利拉鲁肽用于减重，其Ⅲ期临床结果提示，60%的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降5%，三分之一患者体重降幅能达10%[2]。2021年，药效更好的司美格鲁肽也获得美国FDA批准上市，用于超重或肥胖症患者的长期体重控制[3]。
美国FDA批准司美格鲁肽用于减肥的适应证（图源：参考资料3）
2021年一项纳入424项RCT试验，涉及27万余名参与者的系统评价和网络荟萃分析中，司美格鲁肽注射液在包括胰岛素、二甲双胍、SGLT-2i、GLP-1RA等在内的9大类21种降糖药中，表现出最优的减重效果[4]。同时另有研究证实，同为GLP-1RA类药物，司美格鲁肽较利拉鲁肽也有优势[5]。
2022年11月2日，NEJM发表一篇司美格鲁肽的双盲、平行组、随机、安慰剂对照试验，证明了其在肥胖青少年减重中的有效性[6]。
NEJM发表司美格鲁肽最新结果（图源：参考资料6）
研究针对肥胖（BMI≥第95百分位），超重（BMI≥第85百分位）合并至少一种肥胖相关慢性疾病的青少年（12～18岁）人群。受试者接受每周一次皮下注射司美格鲁肽（剂量为2.4mg）或安慰剂，同步进行生活方式干预，持续68周。
结果显示，使用司美格鲁肽的受试者，BMI降低变化率和减重效果均显著优于安慰剂组，同时，司美格鲁肽组呈现更大的心脏代谢危险因素的改善。
2017年底，司美格鲁肽在美国上市，2021年4月27日中国上市，2021年12月3日公布进入国家医保谈判目录。
确实优秀的减重表现，加上已在国外获批的事实，司美格鲁肽在肥胖临床药物选择中的实际顺位已经提前。「如果达BMI达到肥胖标准，我内心挺倾向选择司美格鲁肽的，因为减重效果确实有目共睹。」华中某三甲医院内分泌科主治医师王仪涵谈及自己的想法。
根据国内指南和药品说明书，司美格鲁肽被推荐用于2型糖尿病的治疗，而尚无用于减重的临床推荐。天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任医师崔瑾就此介绍道：「目前国内尚未批准它的减肥适应症，如果想使用司美格鲁肽减重，即便是BMI符合肥胖诊断标准的患者，也属于超适应症应用，还是需要谨慎选择、签署知情同意书。」
备受瞩目，好药也需谨慎
国家食品药品监督管理局药品评审中心（CDE）信息显示，口服司美格鲁肽用于体重管理适应证已获得临床试验默示许可，用于成人体重管理。
司美格鲁肽片获得CDE临床试验默示许可的适应证（图源：CDE官网）
相对注射液来说，口服剂型更易被患者接受，也具有更好的推广优势。
此前，口服司美格鲁肽3mg、7mg和14mg此前已获得FDA批准用于2型糖尿病。而这次高剂量口服司美格鲁肽数据公布后，诺和诺德预计将于2023年在美国和欧盟申请监管批准。
诺和诺德开发执行副总裁MartinHolstLange表示：「这项试验进一步证明了口服司美格鲁肽对2型糖尿病患者的益处。如果需要额外的血糖控制或减肥，25毫克和50毫克剂量的更高剂量展现出更好的疗效。」
除了司美格鲁肽，还有一系列降糖药物因减重效果优秀而备受瞩目。
如礼来的GIP和GLP-1双受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide），2023年2月6日宣布其在中国进行的用于肥胖或超重成人患者III期临床试验取得积极结果，达到主要终点和所有关键次要终点。[7]
礼来官网截图
而同为诺和诺德研发的利拉鲁肽，专利在中国市场已经到期，目前华东医药、通化东宝、翰宇药业等多家国内药企正在研发国产利拉鲁肽产品。
不过，2023年3月7日，国家药品监督管理局药品审评中心官网显示，华东医药利拉鲁肽注射液的两个和肥胖适应症相关的上市申请被暂停。
图源：CDE
对此，华东医药在回复媒体时称，利拉鲁肽注射液减肥适应症的审评因年初疫情影响导致积压时间有所延长，需要提交剂量准确性的检验补充要求报告，为审评正常流程。公司预计此次暂停不会对该适应症的最终获批产生较大影响。
随着越来越多减重药物的研发，社交媒体、短视频平台上分享和传播也使得更多普通人了解到这款「减肥药」。自己就能注射、内分泌科主任都在用、一周只要一针、月瘦十斤等等描述，驱使着越来越多人走进门诊，或寻求代购。这使得专科医生常常忙着劝退，有时也难免妥协。
但需要注意的是，这些药物的不良反应依然不容忽视。
以司美格鲁肽为例，FDA通报指出，司美格鲁肽最常见的副作用包括恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、腹胀、头晕、头痛、消化不良、低血糖、胃肠炎和胃食管反流病[3]。
最新公开的口服司美格鲁肽大剂量研究也提到，其中25mg和50mg相较14mg剂量出现了更常见的胃肠道反应。而2022年一项发表于JAMA证实司美格鲁肽减重效果优于利拉鲁肽的研究也指出，司美格鲁肽组胃肠道不良事件报告率高达84.1%（利拉鲁肽组为82.7%）[5]。
司美格鲁肽处方信息中也包含禁忌症警告，提示该药有甲状腺C细胞肿瘤的潜在风险，同时还包含胰腺炎、胆结石、急性肾损伤、视网膜损害、心率增快的危险。
「司美格鲁肽有治疗效果的同时，副作用不可忽视，包括需要重点关注某些肿瘤、胰腺炎的发生。」崔瑾强调，「司美格鲁肽是处方药，需要有经验医生进行处方治疗，这也是交到医生手中的重要权力。」
「即便是给肥胖患者使用，这些药物也要配合生活方式管理。把体重减下来不应该是唯一目标，健康的生活方式才能从根本上解决问题。」崔瑾说，「过度依赖药物减重，选择性地忽略生活方式管理，这是误区。无论是什么因素造成的肥胖，都难以全靠药物来减重。」（策划：z_popeye、云也｜监制：gyouza）
题图来源：视觉中国
参考文献：
[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597
[2]黄世杰.利拉鲁肽用于减肥的Ⅲ期临床试验获得阳性结果[J].国际药学研究杂志,2014,41(4):428-428.
[3]FDAApprovesNewDrugTreatmentforChronicWeightManagement,FirstSince2014.
[4]TsapasA，KaragiannisT，KakotrichiP，etal.Comparativeefficacyofglucose-loweringmedicationsonbodyweightandbloodpressureinpatientswithtype2diabetes:asystematicreviewandnetworkmeta-analysis[J].Diabetes，obesity&metabolism.2021May28.
[5]DomenicaM.Rubinoetal.EffectofWeeklySubcutaneousSemaglutidevsDailyLiraglutideonBodyWeightinAdultsWithOverweightorObesityWithoutDiabetesTheSTEP8RandomizedClinicalTrial.JAMA，January11,2022.
[6]WeghuberDaniel,BarrettTimothy,Barrientos-PérezMargaritaetal.Once-WeeklySemaglutideinAdolescentswithObesity.[J].NEnglJMed,2022,undefined:undefined.
[7]https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=332
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